Манбаъ: Medical Micro
Пас аз сар задани COVID-19, ду ваксинаи mRNA зуд барои маркетинг тасдиқ карда шуд, ки таваҷҷӯҳи бештарро ба таҳияи доруҳои кислотаи нуклеинӣ ҷалб кард.Солҳои охир як қатор доруҳои кислотаи нуклеинӣ, ки иқтидори доруҳои блокбастер шудан доранд, маълумоти клиникиро нашр карданд, ки бемориҳои дил ва мубодилаи моддаҳо, бемориҳои ҷигар ва бемориҳои гуногуни нодирро дар бар мегиранд.Интизор меравад, ки доруҳои кислотаи нуклеинӣ ба доруҳои навбатии молекулаҳои хурд ва доруҳои антитело табдил ёбанд.Навъи сеюми калонтарини маводи мухаддир.
Категорияи доруҳои кислотаи нуклеинӣ
Кислотаи нуклеин як пайвастагии макромолекулярии биологӣ мебошад, ки дар натиҷаи полимеризатсияи бисёр нуклеотидҳо ба вуҷуд омадааст ва яке аз моддаҳои асосии ҳаёт мебошад.Доруҳои кислотаи нуклеинӣ як қатор олигорибонуклеотидҳо (РНК) ё олигодеоксирибонуклеотидҳо (ДНК) бо вазифаҳои гуногун мебошанд, ки метавонанд мустақиман ба генҳои ҳадафи беморикунанда ё mRNA-ҳои мақсаднок барои табобати бемориҳо дар сатҳи генҳо таъсир расонанд.
▲Раванди синтез аз ДНК ба РНК ба сафеда (Манбаи тасвир: bing)
Дар айни замон, доруҳои асосии кислотаи нуклеинӣ кислотаи нуклеинҳои антисенсӣ (ASO), РНК-и хурди интерферентӣ (siRNA), микроРНК (miRNA), РНК-и хурди фаъолкунанда (saRNA), РНК-и паёмнависӣ (mRNA), аптамер ва рибозима мебошанд., Доруҳои антителоҳои кислотаи нуклеинӣ (ARC) ва ғайра.
Илова ба mRNA, дар солҳои охир ба таҳқиқот ва таҳияи дигар доруҳои кислотаи нуклеинӣ низ таваҷҷӯҳи бештар дода мешавад.Дар соли 2018 аввалин доруи siRNA дар ҷаҳон (Патисиран) тасдиқ карда шуд ва он аввалин доруи кислотаи нуклеинӣ буд, ки системаи интиқоли LNP-ро истифода мебарад.Дар солҳои охир, суръати бозори доруҳои кислотаи нуклеинӣ низ суръат гирифт.Танҳо дар солҳои 2018-2020, 4 доруи siRNA мавҷуданд, се доруи ASO тасдиқ карда шуданд (FDA ва EMA).Илова бар ин, Aptamer, miRNA ва дигар соҳаҳо низ дар марҳилаи клиникӣ доруҳои зиёде доранд.
Афзалиятҳо ва мушкилоти доруҳои кислотаи нуклеинӣ
Аз солҳои 1980 инҷониб тадқиқот ва коркарди доруҳои нави мақсаднок тадриҷан вусъат ёфта, миқдори зиёди доруҳои нав кашф карда шуданд;Доруҳои химиявии анъанавии хурд-молекула ва доруҳои антитело ҳам тавассути пайвастан ба сафедаҳои мақсаднок таъсири фармакологӣ мерасонанд.Протеинҳои мақсаднок метавонанд ферментҳо, ретсепторҳо, каналҳои ионӣ ва ғайра бошанд.
Гарчанде ки доруҳои хурд-молекула дорои бартариҳои осони истеҳсол, истеъмоли даҳон, хосиятҳои беҳтари фармакокинетикӣ ва гузариши осон аз мембранаҳои ҳуҷайра мебошанд, ба рушди онҳо вобаста ба дорупазирии ҳадаф (ва оё протеини мақсаднок сохтор ва андозаи мувофиқи ҷайб дорад) таъсир мерасонад., Амиқӣ, қутбӣ ва ғ.);тибқи мақолаи Nature2018, аз ~20,000 сафеда, ки аз ҷониби геноми инсон рамзгузорӣ шудааст, танҳо 3,000-тоаш метавонанд дору бошанд ва танҳо 700-тоаш доруҳои мувофиқро таҳия кардаанд (дар асосан кимиёвии молекулаҳои хурд).
Бартарии бузургтарини доруҳои кислотаи нуклеинӣ дар он аст, ки доруҳои гуногунро танҳо тавассути тағир додани пайдарпаии асосии кислотаи нуклеинӣ таҳия кардан мумкин аст.Дар муқоиса бо доруҳое, ки дар сатҳи сафедаи анъанавӣ кор мекунанд, раванди рушди он содда, самаранок ва аз ҷиҳати биологӣ хос аст;дар муқоиса бо табобати геномии ДНК, доруҳои кислотаи нуклеинӣ хатари ҳамгироии генҳоро надоранд ва дар вақти табобат чандиртаранд.Препаратни қабул қилишни даволаш лозим бўлмаганда тўхтатиш мумкин.
Доруҳои кислотаи нуклеинӣ дорои бартариҳои ошкоро ба монанди хосияти баланд, самаранокии баланд ва таъсири дарозмуддат мебошанд.Бо вуҷуди ин, бо афзалиятҳои зиёд ва рушди босуръат, доруҳои кислотаи нуклеинӣ низ бо мушкилоти гуногун дучор меоянд.
Яке аз онҳо тағир додани РНК барои баланд бардоштани устувории доруҳои кислотаи нуклеинӣ ва коҳиш додани иммуногенӣ мебошад.
Дуюм, таҳияи интиқолдиҳандагон барои таъмини устувории РНК дар ҷараёни интиқоли кислотаи нуклеинӣ ва доруҳои кислотаи нуклеинӣ барои расидан ба ҳуҷайраҳо/узвҳои мавриди ҳадаф;
Сеюм, такмил додани системаи интиқоли маводи мухаддир аст.Чӣ тавр беҳтар кардани системаи интиқоли маводи мухаддир барои ноил шудан ба як таъсир бо вояи кам.
Модификатсияи химиявии доруҳои кислотаи нуклеинӣ
Доруҳои экзогении кислотаи нуклеинӣ бояд монеаҳои сершуморро паси сар кунанд, то ба бадан ворид шаванд, то нақш бозӣ кунанд.Ин монеахо дар кори ба вучуд овардани дорухои кислотаи нуклеинй низ душворихо ба амал оварданд.Аммо, бо рушди технологияҳои нав баъзе мушкилот аллакай тавассути тағир додани кимиёвӣ ҳал карда шудаанд.Ва пешрафт дар технологияи системаи интиқол дар таҳияи доруҳои кислотаи нуклеинӣ нақши муҳим бозид.
Тағироти кимиёвӣ метавонад қобилияти доруҳои РНК-ро барои муқовимат ба таназзул тавассути эндонуклеазҳои эндогенӣ ва экзонуклеазаҳо афзоиш диҳад ва самаранокии доруҳоро ба таври назаррас афзоиш диҳад.Барои доруҳои siRNA, тағир додани кимиёвӣ инчунин метавонад интихоби риштаҳои антисенси онҳоро барои коҳиш додани фаъолияти RNAi берун аз ҳадаф афзоиш диҳад ва хосиятҳои физикӣ ва химиявиро барои баланд бардоштани қобилияти интиқол афзоиш диҳад.
1. Тағйироти кимиёвии шакар
Дар марҳилаи аввали таҳияи доруҳои кислотаи нуклеинӣ, бисёр пайвастагиҳои кислотаи нуклеинӣ дар vitro фаъолияти хуби биологӣ нишон доданд, аммо фаъолияти онҳо дар vivo хеле коҳиш ёфт ё тамоман гум шуд.Сабаби асосии он аст, ки кислотаҳои нуклеинҳои тағирнаёфта тавассути ферментҳо ё дигар моддаҳои эндогенӣ дар бадан ба осонӣ шикаста мешаванд.Тағироти кимиёвии шакар асосан тағир додани гидроксил (2'OH) -и шакарро ба метокси (2'OMe), фтор (F) ё (2'MOE) дар бар мегирад.Ин тағиротҳо метавонанд фаъолият ва интихобро бомуваффақият афзоиш диҳанд, таъсири ғайриҳадафро коҳиш диҳанд ва таъсири тарафҳоро коҳиш диҳанд.
▲Модификатсияи кимиёвии шакар (манбаи расм: истинод 4)
2. Модификатсияи скелети кислотаи фосфорӣ
Модификатсияи кимиёвии сутунмӯҳраи фосфатӣ, ки маъмулан истифода мешавад, фосфоротиоат аст, яъне оксигени кӯпрукнашаванда дар сутуни фосфати нуклеотид бо сулфур (модификатсияи PS) иваз карда мешавад.Тағироти PS метавонад ба таназзули нуклеазаҳо муқобилат кунад ва таъсири мутақобилаи доруҳои кислотаи нуклеинӣ ва сафедаҳои плазмаро тақвият диҳад.Қобилияти пайвастшавӣ, коҳиш додани суръати клиренси гурда ва зиёд кардани нисфи ҳаёти.
▲Трансформатсияи фосфоротиоат (манбаи расм: истинод 4)
Гарчанде ки PS метавонад наздикии кислотаҳои нуклеинӣ ва генҳои мақсаднокро коҳиш диҳад, тағир додани PS бештар гидрофобӣ ва устувор аст, бинобар ин он то ҳол як тағироти муҳим дар дахолат бо кислотаҳои нуклеинҳои хурд ва кислотаҳои нуклеинҳои антисенс мебошад.
3. Тағйир додани ҳалқаи панҷ узви рибоза
Модификатсияи ҳалқаи панҷ узви рибозаро модификатсияи кимиёвии насли сеюм меноманд, аз ҷумла BNAs кислотаи нуклеинӣ бастабандишуда, кислотаи пептидии нуклеинӣ PNA, фосфородиамид морфолинолигонуклеотиди PMO, ин тағиротҳо метавонанд минбаъд ба доруҳои кислотаи нуклеинӣ, муқовимат ба нуклеинҳо ва ғайра беҳтар карда шаванд.
4. Дигар тағйиротҳои кимиёвӣ
Дар посух ба эҳтиёҷоти гуногуни доруҳои кислотаи нуклеинӣ, тадқиқотчиён одатан тағирот ва тағиротро дар асосҳо ва занҷирҳои нуклеотидҳо барои баланд бардоштани устувории доруҳои кислотаи нуклеинӣ анҷом медиҳанд.
То ба ҳол, ҳама доруҳои RNA-ро, ки аз ҷониби FDA тасдиқ карда шудаанд, аналогҳои аз ҷиҳати химиявӣ сохташудаи РНК мебошанд, ки фоидаи тағир додани кимиёро дастгирӣ мекунанд.Олигонуклеотидҳои якқатор барои категорияҳои мушаххаси тағирёбии кимиёвӣ танҳо аз рӯи пайдарпай фарқ мекунанд, аммо ҳамаи онҳо хосиятҳои физикӣ ва химиявии якхела доранд ва аз ин рӯ фармакокинетика ва хосиятҳои биологии умумӣ доранд.
Додани доруҳои кислотаи нуклеинӣ
Доруҳои кислотаи нуклеинӣ, ки танҳо ба тағирёбии кимиёвӣ такя мекунанд, ҳоло ҳам дар гардиши хун ба осонӣ вайрон мешаванд, ҷамъ шудан дар бофтаҳои мақсаднок осон нест ва ба мембранаи ҳуҷайраи мақсаднок самаранок ворид шудан ба макони таъсир дар ситоплазма осон нест.Аз ин рӯ, қувваи системаи интиқол лозим аст.
Дар айни замон, векторҳои доруҳои кислотаи нуклеинӣ асосан ба векторҳои вирусӣ ва ғайривирусӣ тақсим карда мешаванд.Ба аввал вируси бо аденовирус алоқаманд (AAV), лентивирус, аденовирус ва ретровирус ва ғайра дохил мешаванд. Ба онҳо интиқолдиҳандагони липидҳо, весикулҳо ва ғайра дохил мешаванд.Аз нуқтаи назари доруҳои ба фурӯш баровардашуда, векторҳои вирусӣ ва интиқолдиҳандагони липидҳо дар интиқоли доруҳои mRNA пухтатаранд, дар ҳоле ки доруҳои хурди кислотаи нуклеинӣ интиқолдиҳандагон ё платформаҳои технологӣ ба монанди липосомаҳо ё GalNAc-ро истифода мебаранд.
То имрӯз, аксари табобати нуклеотидҳо, аз ҷумла қариб ҳама доруҳои тасдиқшудаи кислотаи нуклеинӣ, ба таври маҳаллӣ, ба монанди чашмҳо, ҳароммағз ва ҷигар истифода мешаванд.Нуклеотидҳо одатан полианионҳои калони гидрофилӣ мебошанд ва ин хосият маънои онро дорад, ки онҳо ба осонӣ аз мембранаи плазма гузашта наметавонанд.Дар айни замон, доруҳои терапевтии ба олигонуклеотид асосёфта одатан аз монеаи хун-мағзи сар (BBB) гузашта наметавонанд, бинобар ин интиқол ба системаи марказии асаб (CNS) мушкилоти навбатии доруҳои кислотаи нуклеинӣ мебошад.
Қобили зикр аст, ки тарҳрезии пайдарпаии кислотаи нуклеинӣ ва тағир додани кислотаи нуклеинӣ дар ҳоли ҳозир дар маркази таваҷҷӯҳи муҳаққиқони ин соҳа қарор доранд.Барои тағир додани кимиёвӣ, кислотаи нуклеинӣ, ки аз ҷиҳати кимиёвӣ тағйирёфта, тарҳрезӣ ё такмили пайдарпаии кислотаи нуклеинӣ ғайритабиӣ, таркиби кислотаи нуклеинӣ, сохти векторӣ, усулҳои синтези кислотаи нуклеинӣ ва ғайра. Субъектҳои техникӣ умуман субъектҳои дархости патентӣ мебошанд.
Масалан, коронавируси навро гиред.Азбаски РНК як моддаест, ки дар табиат дар шакли табиӣ мавҷуд аст, ба худи "РНК-и коронавируси нав" патент дода намешавад.Аммо агар муҳаққиқи илмӣ бори аввал РНК ё порчаҳоеро, ки дар технология маълум нест, аз коронавируси нав ҷудо кунад ё истихроҷ кунад ва онро татбиқ кунад (масалан, онро ба ваксина табдил диҳад), пас ҳам ба кислотаи нуклеин ва ҳам ваксина мувофиқи қонун ҳуқуқи патент дода мешавад.Илова бар ин, молекулаҳои ба таври сунъӣ синтезшудаи кислотаи нуклеинӣ дар таҳқиқоти коронавируси нав, ба монанди праймерҳо, зондҳо, sgRNA, векторҳо ва ғайра ҳама объектҳои патентӣ мебошанд.
Мулохизахои чамъбастй
Фарқият аз механизми доруҳои химиявии анъанавии молекулаҳои хурд ва доруҳои антитело, доруҳои кислотаи нуклеинӣ метавонанд кашфи маводи мухаддирро то сатҳи генетикӣ пеш аз сафедаҳо васеъ кунанд.Пешбинӣ кардан мумкин аст, ки бо тавсеаи пайвастаи нишондодҳо ва такмили пайвастаи технологияҳои интиқол ва тағирёбанда, доруҳои кислотаи нуклеинӣ беморони бештари бемориро маъмул мекунанд ва пас аз доруҳои кимиёвии хурди молекулавӣ ва доруҳои антитело воқеан як синфи дигари маҳсулоти тарканда мешаванд.
Маводҳои истинод:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-and-sclerotmental/
3. Лю Си, Сун Фан, Тао Чичан;Устоди хирад."Таҳлили патентпазирии доруҳои кислотаи нуклеинӣ"
4. CICC: доруҳои кислотаи нуклеинӣ, вақти он расидааст
Маҳсулоти марбут:
Маҷмӯаи PCR Direct Tissue Animal
Вақти фиристодан: сентябр-24-2021
