Бо рушди пайвастаи технологияи биологияи молекулавӣ, муносибати байни мутатсияҳои генҳо ва нуқсонҳо ва бемориҳо фаҳмиши амиқтар ва амиқтар пайдо кард.Кислотаҳои нуклеинӣ аз сабаби потенсиали бузурги онҳо барои истифода дар ташхис ва табобати бемориҳо таваҷҷӯҳи зиёдро ҷалб карданд.Доруҳои кислотаи нуклеинӣ ба порчаҳои ба таври сунъӣ синтезшудаи ДНК ё РНК бо функсияҳои табобати беморӣ ишора мекунанд.Чунин доруҳо метавонанд мустақиман ба генҳои ҳадафи боиси беморӣ ё mRNA-ҳои ҳадафи боиси беморӣ таъсир расонанд ва дар табобати бемориҳо дар сатҳи ген нақш бозанд.Дар муқоиса бо доруҳои анъанавии молекулавии хурд ва доруҳои антитело, доруҳои кислотаи нуклеинӣ метавонанд ифодаи генҳои бемориро аз реша танзим кунанд ва дорои хусусиятҳои "табобати аломатҳо ва табобати реша" мебошанд.Доруҳои кислотаи нуклеинӣ инчунин бартариҳои намоён доранд, ба монанди самаранокии баланд, заҳролудшавии паст ва хосияти баланд.Азбаски аввалин доруи кислотаи нуклеинӣ аз натрий фомивирсен дар соли 1998 ба кор андохта шуд, бисёр доруҳои кислотаи нуклеинӣ барои табобати клиникӣ тасдиқ карда шуданд.
Доруҳои кислотаи нуклеинӣ, ки ҳоло дар бозор дар саросари ҷаҳон мавҷуданд, асосан аз кислотаи антисенси нуклеинӣ (ASO), РНК-и хурди дахолаткунанда (siRNA) ва аптамерҳои кислотаи нуклеинӣ иборатанд.Ба истиснои аптамерҳои кислотаи нуклеинӣ (ки метавонад аз 30 нуклеотид зиёд бошад), доруҳои кислотаи нуклеинӣ одатан олигонуклеотидҳо мебошанд, ки аз 12 то 30 нуклеотид иборатанд, ки онҳоро доруҳои олигонуклеотид низ меноманд.Илова бар ин, миРНКҳо, рибозимҳо ва дезоксирибозимҳо дар табобати бемориҳои гуногун аҳамияти бузурги рушдро нишон доданд.Доруҳои кислотаи нуклеинӣ имрӯз ба яке аз соҳаҳои ояндадор дар таҳқиқот ва рушди биотиббӣ табдил ёфтанд.
Намунаҳои доруҳои тасдиқшудаи кислотаи нуклеинӣ
Кислотаи нуклеинӣ антисенс
Технологияи Antisense як технологияи нави таҳияи маводи мухаддир аст, ки ба принсипи пуррасозии пойгоҳи Уотсон-Крик асос ёфтааст, бо истифода аз порчаҳои мушаххаси иловагии ДНК ё РНК, ки аз ҷониби организм ба таври сунъӣ синтез ё синтез карда шудаанд, барои ба таври махсус танзим кардани ифодаи генҳои мавриди ҳадаф.Кислотаи нуклеинӣ антисенс дорои пайдарпаии асосест, ки ба РНК-и мақсаднок пурракунанда аст ва метавонад ба он махсус пайваст шавад.Кислотаҳои нуклеинҳои антисенс одатан ДНК-и антисенс, РНК-и антисенс ва рибозимҳоро дар бар мегиранд.Дар байни онҳо аз сабаби хусусияти устувории баланд ва арзиши пасти ДНК-и антисенсӣ, ДНК-и антисенс дар таҳқиқот ва истифодаи доруҳои антисенси кислотаи нуклеинӣ мавқеи бартариро ишғол мекунад.
Fomivirsen sodium (номи савдои Vitravene) аз ҷониби Ionis Novartis таҳия шудааст.Дар моҳи августи соли 1998, FDA онро барои табобати ретинити ситомегаловирусӣ дар беморони норасоии масуният (асосан беморони СПИД) тасдиқ кард, ки аввалин доруи кислотаи нуклеинӣ ба фурӯш бароварда шуд.Фомивирсен ифодаи қисман сафедаи CMV-ро тавассути пайвастшавӣ ба mRNA-и мушаххас (IE2) бозмедорад ва ба ин васила экспрессияи генҳои вирусиро барои ба даст овардани таъсири табобатӣ танзим мекунад.Бо вуҷуди ин, бо сабаби пайдоиши терапияи баландсифати антиретровирусӣ, ки шумораи беморонро хеле коҳиш дод, дар солҳои 2002 ва 2006, Novartis иҷозати бозори доруҳои Фомивирсенро дар Аврупо ва Иёлоти Муттаҳида бекор кард ва маҳсулот аз бозор боздошта шуд.
Мипомерсен натрий (номи тиҷоратии Kynamro) як доруи ASO аст, ки аз ҷониби ширкати фаронсавии Genzyme таҳия шудааст.Дар моҳи январи соли 2013, FDA онро барои табобати гиперхолестеринемияи оилавии гомозигота тасдиқ кард.Мипомерсен ифодаи сафедаи ApoB-100-ро (аполипопротеинро) тавассути пайвастшавӣ ба ApoB-100mRNA бозмедорад ва ба ин васила холестирини липопротеинҳои зичии пасти инсон, липопротеинҳои зичии паст ва дигар нишондиҳандаҳоро ба таври назаррас коҳиш медиҳад, аммо аз сабаби таъсири тарафҳо, аз қабили заҳролудшавии ҷигар, литсензияи EMA дар ҳамон рӯз, 13 декабри соли 2013, иҷозатномаро барои фурӯш рад кард. маводи мухаддир.
Дар моҳи сентябри соли 2016, Eteplirsen (номи тиҷоратии Exon 51), ки аз ҷониби Сарепта барои табобати дистрофияи мушакҳои Душен (DMD) таҳия шудааст, аз ҷониби FDA тасдиқ карда шуд.Беморони DMD одатан сафедаи функсионалии зидди атрофро аз сабаби мутатсия дар гени DMD дар бадан ифода карда наметавонанд.Этеплирсен махсусан ба экзони 51-и РНК-и пеш аз паёмбар (Pre-mRNA) сафеда мепайвандад, экзони 51-ро хориҷ мекунад ва баъзе генҳои поёнобро барқарор мекунад Ифодаи муқаррарии, транскрипт ва тарҷума барои ба даст овардани як қисми дистрофин, то ба таъсири табобатӣ ноил шавад.
Nusinersen як доруи ASO аст, ки аз ҷониби Spinraza барои табобати атрофии мушакҳои сутунмӯҳра таҳия шудааст ва аз ҷониби FDA дар 23 декабри соли 2016 тасдиқ карда шудааст. Дар соли 2018, Inotesen аз ҷониби Tegsedi барои табобати амилоидози ирсии транстиретини калонсолон аз ҷониби FDA тасдиқ карда шудааст.Дар соли 2019, Голодирсен, ки аз ҷониби Saepta барои табобати дистрофияи мушакҳои Душен таҳия шудааст, аз ҷониби FDA тасдиқ карда шуд.Он як механизми амалро бо Eteplirsen дорад ва макони амали он экзон 53 мешавад. Дар ҳамон сол, Воланесорсен, ки якҷоя аз ҷониби Ionisand Akcea барои табобати гиперхиломикронемияи оилавӣ таҳия шудааст, аз ҷониби Агентии Аврупо оид ба доруворӣ (EMA) тасдиқ карда шуд.Воланесорсен мубодилаи триглицеридҳоро тавассути ҷилавгирӣ аз истеҳсоли аполипопротеин C-Ⅲ танзим мекунад, аммо он инчунин таъсири ҷониби паст кардани сатҳи тромбоцитҳоро дорад.
Дефибротид як омехтаи олигонуклеотид бо хосиятҳои плазминест, ки аз ҷониби Ҷаз таҳия шудааст.Он 90% ДНК-и якқатор ва 10% ДНК-и дуқабата дорад.Он аз ҷониби EMA дар соли 2013 тасдиқ карда шуд ва баъдан аз ҷониби FDA барои табобати рагҳои шадиди ҷигар тасдиқ карда шуд.Бемории окклюзӣ.Дефибротид метавонад фаъолияти плазминро зиёд кунад, фаъолкунандаи плазминогенро зиёд кунад, ба танзими болоравии тромбомодулин мусоидат кунад ва экспрессияи омили фон Виллебранд ва ингибиторҳои фаъолкунандаи плазминогенро барои ноил шудан ба таъсири табобатӣ коҳиш диҳад.
siRNA
siRNA як порчаи хурди РНК бо дарозӣ ва пайдарпаии мушаххасест, ки тавассути буридани РНК ҳадаф тавлид мешавад.Ин siRNA-ҳо метавонанд ба таври махсус таназзули mRNA-и мақсаднокро ба вуҷуд оранд ва ба таъсири хомӯшкунии ген ноил шаванд.Дар муқоиса бо доруҳои кимиёвии молекулаҳои хурд, таъсири хомӯшкунандаи генҳои доруҳои siRNA дорои хосият ва самаранокии баланд аст.
11 августи соли 2018 аввалин доруи siRNA patisiran (номи тиҷоратии Onpattro) аз ҷониби FDA тасдиқ карда шуд ва расман ба фурӯш бароварда шуд.Ин яке аз марҳилаҳои муҳим дар таърихи рушди технологияи интерференсияи RNA мебошад.Patisiran якҷоя аз ҷониби Alnylam ва Genzyme, як фаръии Sanofi таҳия шудааст.Он як доруи siRNA барои табобати амилоидози ирсии тироксин мебошад.Дар соли 2019, гивосиран (номи тиҷоратии Гивлаари) аз ҷониби FDA ҳамчун доруи дуюми siRNA барои табобати порфирияи шадиди ҷигар дар калонсолон тасдиқ карда шуд.Дар соли 2020, Alnylam як доруи ибтидоии навъи I-ро барои табобати кӯдакон ва калонсолон таҳия кард.Лумасиран бо оксалурияи баланд аз ҷониби FDA тасдиқ карда шуд.Дар моҳи декабри соли 2020, Inclisiran, ки якҷоя аз ҷониби Novartis ва Alnylam барои табобати гиперхолестеринемияи калонсолон ё дислипидемияи омехта таҳия шудааст, аз ҷониби EMA тасдиқ карда шуд.
Аптамер
Аптамерҳои кислотаи нуклеинӣ олигонуклеотидҳо мебошанд, ки метавонанд ба як қатор молекулаҳои мақсаднок, аз қабили молекулаҳои хурди органикӣ, ДНК, РНК, полипептидҳо ё сафедаҳо бо наздикӣ ва хосият пайваст шаванд.Дар муқоиса бо антителоҳо, аптамерҳои кислотаи нуклеинӣ дорои хусусиятҳои синтези оддӣ, арзиши камтар ва доираи васеи ҳадафҳо мебошанд ва барои истифодаи маводи мухаддир дар ташхис, табобат ва пешгирии бемориҳо потенсиали васеътар доранд.
Пегаптаниб аввалин доруи аптамери кислотаи нуклеинӣ мебошад, ки аз ҷониби Valeant барои табобати дегенератсияи макулярии тар вобаста ба синну сол таҳия шудааст ва аз ҷониби FDA дар 2004 тасдиқ карда шуд. Баъдан, он аз ҷониби EMA ва PMDA дар моҳи январи 2006 ва июли 2008 тасдиқ карда шуд ва ба бозор баромад.Пегаптаниб ангиогенезро тавассути омезиши сохтори фазоӣ ва омили афзоиши эндотелии рагҳо барои ноил шудан ба таъсири табобатӣ бозмедорад.Аз он вақт инҷониб, он бо рақобати доруҳои шабеҳи Lucentis дучор омад ва ҳиссаи бозораш хеле коҳиш ёфт.
Доруҳои кислотаи нуклеинӣ бо сабаби таъсири назарраси табобатӣ ва давраи кӯтоҳи рушд ба як нуқтаи доғ дар доруҳои клиникӣ ва бозори нави дору табдил ёфтанд.Ҳамчун як маводи мухаддир пайдошаванда, он ҳангоми дучор шудан ба имкониятҳо бо мушкилот рӯ ба рӯ мешавад.Аз сабаби хусусиятҳои экзогении худ, хосият, устуворӣ ва интиқоли самараноки кислотаҳои нуклеинӣ меъёри асосии доварӣ гардид, ки оё олигонуклеотидҳо метавонанд ба доруҳои хеле самараноки кислотаи нуклеинӣ табдил ёбанд.Таъсири ғайриҳадаф ҳамеша як нуқтаи асосии доруҳои кислотаи нуклеинӣ буд, ки онҳоро нодида гирифтан мумкин нест.Бо вуҷуди ин, доруҳои кислотаи нуклеинӣ метавонанд ба ифодаи генҳои беморикунанда аз реша таъсир расонанд ва метавонанд ба мушаххасоти пайдарпай дар сатҳи як асос ноил шаванд, ки хусусиятҳои "табобати сабабҳои аслӣ ва табобати аломатҳоро" дорад.Бо дарназардошти тағйирёбии бемориҳо, танҳо табобати генетикӣ метавонад ба натиҷаҳои доимӣ ноил шавад.Бо такмили пайваста, такмил ва пешрафти технологияҳои марбута, доруҳои кислотаи нуклеинӣ, ки аз ҷониби кислотаҳои антисенс нуклеинӣ, siRNA ва аптамерҳои кислотаи нуклеинӣ муаррифӣ мешаванд, бешубҳа мавҷи навро дар табобати бемориҳо ва саноати фармасевтӣ оғоз хоҳанд кард.
Rистинодҳо:
[1] Лю Шаоцзин, Фэн Сюэцзяо, Ван Цзюншу, Сяо Чжэнцян, Ченг Пиншэн.Таҳлили бозори доруҳои кислотаи нуклеинӣ дар кишвари ман ва чораҳои муқобил [J].Маҷаллаи Чин оид ба муҳандисии биологӣ, 2021, 41 (07): 99-109.
[2] Чен Венфей, Ву Фухуа, Чжан Жиронг, Сун Сюн.Пешрафти тадқиқот дар фармакологияи доруҳои кислотаи нуклеинӣ [J].Маҷаллаи Чин оид ба дорусозӣ, 2020, 51 (12): 1487-1496.
[3] Ван Ҷун, Ван Лан, Лу Жиажэн, Хуан Чжен.Таҳлили самаранокӣ ва пешрафти тадқиқоти доруҳои ба фурӯш баровардашудаи кислотаи нуклеинӣ [J].Маҷаллаи Чин оид ба маводи мухаддир нав, 2019, 28 (18): 2217-2224.
Дар бораи муаллиф: Ша Луо, корманди пажӯҳиш ва рушди тибби чинӣ, дар айни замон дар як ширкати бузурги таҳқиқотӣ ва таҳияи доруҳои ватанӣ кор мекунад ва ба таҳқиқот ва таҳияи доруҳои нави чинӣ содиқ аст.
Маҳсулоти марбут:
Вақти фиристодан: Ноябр-19-2021
