Ваксинаи mRNA-и Pfizer барои COVID ҳаваси истифодаи кислотаи рибонуклеинро (РНК) ҳамчун ҳадафи табобатӣ дубора ба вуҷуд овард.Аммо, ҳадафи РНК бо молекулаҳои хурд хеле душвор аст.

РНК танҳо чаҳор блоки сохтмонӣ дорад: аденин (А), ситозин (С), гуанин (G) ва урацил (U), ки дар ДНК мавҷуд тиминро (Т) иваз мекунад.Ин интихоби маводи мухаддирро монеаи қариб бартарафнашаванда месозад.Баръакси ин, 22 аминокислотаҳои табиӣ мавҷуданд, ки сафедаҳоро ташкил медиҳанд, ки чаро аксари доруҳои ба сафеда нигаронидашуда интихоби нисбатан хуб доранд.

Сохтор ва вазифаи РНК

Мисли сафедаҳо, молекулаҳои РНК сохторҳои дуюмдараҷа ва сеюм доранд, тавре ки дар расми зер нишон дода шудааст.Гарчанде ки онҳо макромолекулаҳои якзанҷир мебошанд, сохтори дуюмдараҷаи онҳо вақте шакл мегирад, ки ҷуфтшавии пойгоҳ боиси пайдоишҳо, ҳалқаҳо ва чархҳо мегардад.Сипас, қабати сеченака ба сохтори сеюми РНК оварда мерасонад, ки барои устуворӣ ва фаъолияти он муҳим аст.

Расми 1. Сохтори РНК

Се намуди РНК вуҷуд дорад:

• Мессенджер РНК (mRNA)маълумоти генетикиро аз ДНК транскрипсия мекунад ва ҳамчун пайдарпаии асос ба рибосома интиқол дода мешавад;л
• РНК рибосомӣ (rRNA)як қисми органеллҳои синтезкунандаи сафеда мебошад, ки рибосомаҳо ном доранд, ки ба ситоплазма интиқол дода мешаванд ва барои тарҷумаи иттилоот дар mRNA ба сафедаҳо кӯмак мекунанд;
• Интиқоли РНК (tRNA)пайванди байни мРНК ва занҷири аминокислотаҳо мебошад, ки сафедаҳоро ташкил медиҳад.

Ҳадафи РНК ҳамчун ҳадафи табобатӣ хеле ҷолиб аст.Муайян карда шудааст, ки танҳо 1,5% геноми мо дар ниҳоят ба сафеда табдил меёбад, дар ҳоле ки 70% -90% ба РНК транскрипсия карда мешавад.Молекулаҳои РНК барои ҳама организмҳои зинда муҳимтарин мебошанд.Мувофиқи «догмаи марказӣ» Фрэнсис Крик нақши муҳимтарини РНК ин тарҷумаи иттилооти генетикӣ аз ДНК ба сафедаҳо мебошад.Ғайр аз он, молекулаҳои РНК инчунин вазифаҳои дигар доранд, аз ҷумла:

• Дар синтези сафедаҳо ҳамчун молекулаҳои адаптер амал мекунанд;л
• Ба сифати паёмбар байни ДНК ва рибосома хизмат мекунад;л
• Онҳо интиқолдиҳандагони иттилооти генетикӣ дар ҳама ҳуҷайраҳои зинда мебошанд;л
• Мусоидат ба интихоби рибосомаҳои аминокислотаҳои дуруст, ки барои синтези сафедаҳои нав заруранддар vivo.

Антибиотикҳо

Бо вуҷуди он ки ҳанӯз солҳои 40-ум кашф шуда буд, механизми амали бисёр антибиотикҳо то охири солҳои 1980-ум равшан карда нашуда буд.Муайян карда шудааст, ки қисми зиёди антибиотикҳо бо пайвастшавӣ ба рибосомаҳои бактериявӣ амал мекунанд, то онҳо аз тавлиди сафедаҳои мувофиқ пешгирӣ кунанд ва ба ин васила бактерияҳоро мекушанд.

Масалан, антибиотикҳои аминогликозидҳо ба макони А-и 16S rRNA, ки қисми зербахши рибосомаҳои 30S мебошанд, пайваст мешаванд ва сипас ба синтези сафедаҳо халал мерасонанд ва ба афзоиши бактерияҳо халал мерасонанд ва дар ниҳоят ба марги ҳуҷайра оварда мерасонанд.Сайти A ба макони аминоасил дахл дорад, ки онро макони қабулкунандаи tRNA низ меноманд.Таъсири муфассали байни доруҳои аминогликозидҳо, ба монандипаромомицин, ва сайти АE. coliРНК дар зер нишон дода шудааст.

Расми 2. Таъсири мутақобилаи паромомицин ва макони АE. coliРНК

Мутаассифона, бисёре аз ингибиторҳои сайти A, аз ҷумла доруҳои аминогликозидҳо, масъалаҳои бехатарӣ доранд, аз қабили нефротоксикӣ, вобаста ба воя ва ототоксикияи мушаххаси бебозгашт.Ин заҳролудшавӣ натиҷаи набудани интихобӣ дар доруҳои аминогликозидҳо барои шинохтани молекулаҳои хурди РНК мебошанд.

Тавре ки дар расми зер нишон дода шудааст: (а) сохтори бактерияҳо, (б) мембранаи ҳуҷайраи инсон ва (в) макони митохондриалии одам хеле монанданд, ки ингибиторҳои сайти А-ро ба ҳамаи онҳо мепайвандад.

Тасвири 3. Пайвастшавии ингибитории A-сайти интихобӣ

Антибиотикҳои тетрациклин инчунин макони А-и rRNA-ро бозмедоранд.Онҳо интихобан синтези сафедаи бактериявиро тавассути пайвастан ба як минтақаи спиралӣ (H34) дар зербахши 30S, ки бо Mg муҷтамаъ шудаанд, бозмедоранд.²⁺.

Аз тарафи дигар, антибиотикҳои макролид дар наздикии макони баромади (E-сайти) туннели рибосомаи бактериявӣ барои пептидҳои навзод (NPET) мепайвандад ва қисман онро маҳкам мекунанд ва ба ин васила синтези сафедаи бактерияҳоро бозмедоранд.Ниҳоят, антибиотикҳои оксазолидинон ба монандилинезолид(Zyvox) ба рахнаи амиқ дар зербахши рибосомаи бактериявии 50S, ки бо нуклеотидҳои 23S rRNA иҳота шудааст, пайваст мешавад.

Олигонуклеотидҳои антисенс (ASO)

Доруҳои антисенсӣ полимерҳои кислотаи нуклеинӣ бо кимиёвӣ тағирёфта мебошанд, ки РНК-ро ҳадаф қарор медиҳанд.Онҳо ба ҷуфтшавии пойгоҳи Уотсон-Крик такя мекунанд, то ба mRNA-и ҳадаф пайваст шаванд, ки дар натиҷа хомӯшии ген, муҳосираи стерикӣ ё тағирёбии сплайсинг ба вуҷуд меояд.ASO-ҳо метавонанд бо пеш аз РНК дар ядрои ҳуҷайра ва mRNA-ҳои баркамол дар ситоплазма ҳамкорӣ кунанд.Онҳо метавонанд экзонҳо, интронҳо ва минтақаҳои тарҷуманашударо (UTRs) ҳадаф гиранд.То имрӯз, зиёда аз даҳҳо доруҳои ASO аз ҷониби FDA тасдиқ карда шудаанд.

Расми 4. Технологияи антисенс

Доруҳои хурди молекулавӣ, ки ба РНК нигаронида шудаанд

Дар соли 2015, Novartis гузориш дод, ки онҳо танзимгари пайвасткунии SMN2-ро бо номи Branaplam кашф кардаанд, ки ассотсиатсияи U1-pre-mRNA-ро тақвият медиҳад ва мушҳои SMA-ро наҷот медиҳад.

Аз тарафи дигар, Risdiplam's PTC / Roche (Evrysdi) аз ҷониби FDA дар соли 2020 барои табобати SMA тасдиқ карда шуд.Мисли Бранаплам, Рисдиплам инчунин тавассути танзими пайванди генҳои дахлдори SMN2 барои тавлиди сафедаҳои функсионалии SMN кор мекунад.

Деградаторҳои РНК

RBM барои сафедаи мотиви РНК алоқаманд аст.Аслан, индол сульфаниламид як илтиёми молекулавӣ мебошад.Он ба таври интихобӣ RBM39-ро ба лигаза убиквитин CRL4-DCAF15 E3 ҷалб мекунад, ки ба полиубиквитизатсияи RBM39 ва таназзули сафеда мусоидат мекунад.Камшавии генетикӣ ё таназзули миёнаравии сульфаниламидҳои RBM39 боиси вайроншавии назарраси геномӣ мегардад, ки дар ниҳоят ба марги ҳуҷайра оварда мерасонад.

RNA-PROTACs барои таназзули сафедаҳои RNA-ҳатмӣ (RBPs) таҳия шудаанд.PROTAC барои пайваст кардани лигаза E3 ба лиганд RNA, ки ба RNA ва RBPs мепайвандад, як пайвандакро истифода мебарад.Азбаски RBP дорои доменҳои сохторӣ мебошад, ки метавонанд ба пайдарпаии мушаххаси олигонуклеотидҳо пайваст шаванд, RNA-PROTAC пайдарпаии олигонуклеотидҳоро ҳамчун лиганд барои сафедаи таваҷҷӯҳ (POI) истифода мебарад.Натиҷаи ниҳоӣ таназзули RBPs мебошад.

Ба наздикӣ, профессор Мэттью Дисней аз Институти океанографияи Скриппс РНК-ро ихтироъ кард.химераҳои мақсадноки рибонуклеаза (RiboTACs).RiboTAC як молекулаи гетерофункционалӣ мебошад, ки лиганд RNase L ва лиганд РНК-ро бо пайвандкунанда мепайвандад.Он метавонад ба таври махсус RNase L-и эндогениро ба ҳадафҳои мушаххаси РНК ҷалб кунад ва сипас бо истифода аз механизми тақсимоти ҳуҷайравии кислотаи нуклеинӣ (RNase L) РНК-ро бомуваффақият нест кунад.

Вақте ки муҳаққиқон дар бораи таъсири мутақобилаи байни молекулаҳои хурд ва ҳадафҳои РНК маълумоти бештар мегиранд, дар оянда доруҳои бештаре бо истифода аз ин усул пайдо мешаванд.